中国制药发展史(完结篇):破旧立新

分类 行业文章 | 0

2018年7月6日,由徐峥主演、宁浩监制的电影《我不是药神》火爆上映,前往影院的观众一波接一波,首日票房即冲破3亿,更是收获了几乎零差评的口碑。

“这世上只有一种病,穷病。”直戳当下最敏感、最苦痛的“天价药”问题,震人心魄引发了广泛的讨论。

影片根据印度抗癌药代购第一人陆勇的真实故事改编,他自2004年开始帮助白血病病友从印度规模性地购入“格列卫”而被起诉“销售假药罪”。2013年陆勇被捕后,数千病友联名上书为他求情,最后公检部门撤销起诉,陆勇无罪释放。

“别再卖你那药了,现在没人吃了。”

“为什么?”

“正版药进医保了!”

中国制药正由“大国”迈向“强国”,一切会越来越好。

在不久的将来,如影片的结局一样,我们再也不用提心吊胆地吃“仿制药”。

 

质量,一波三折

进入新世纪以来,我国医药市场规模一直保持高速增长,在全球医药市场的占比已达11%,自2014年起就已经成为仅次于美国的全球第二大医药市场。

仿制药仍是国内医药消费市场的主体,市场规模达到5000亿元左右,约占总药品消费市场的40%。现有的18.9万个药品批文中,95%以上都是仿制药批文,99%的制药企业以仿制药为主。

无疑通过仿制,本土药企完成了对常见进口药的替代,降低医疗费用的作用显而易见。比如原价5000元一盒的肺癌靶向药物吉非替尼,国产仿制药只需1800元一盒。

我国具有人力、原材料、场地等方面的成本优势,促使了制药工业早期必然以仿制药为主,然而行业发展至今大而不强。

首先“多小散乱差”局面仍存在,行业集中度(CR8)极低。对比印度CR8占比52.31%、美国CR8占比52.96%,中国CR8占比仅为18.82%。

其次同质化竞争严重,易引发恶性价格竞争。在3244个化学药物品种中,262个品种占据了注册文号总量的70%,产能利用率非常低。

再次国产仿制药常被冠以“低仿”、“杂质多”的评价,在疗效上与原研药存在很大差距。

在提升仿制药的质量疗效的改革中,难度最大、耗时最长、意义重大的就是仿制药一致性评价。

2016年,国家食品药品监督管理总局公布第一批涉及289个品种的待评价目录,加速推进仿制药一致性评价工作。

截止2018年11月29日,“289目录”中仿制药已启动一致性评价的占44.3%,仅20个品种25个品规通过。只有华海、正大天晴、东阳光等少数企业通过,尤其是华海药业在第一批名单中更是独占9席。

时限已至,通过的药企寥寥无几,原因为何?

一方面是历史遗留的问题,中国制药行业长期存在轻制剂重原料药、重销售轻研发的观念,加之过去监管标准不高、地方保护主义盛行,导致部分企业积极性不高。

一方面是现实存在的问题,各地政策落地参差不齐,小企业面临时间紧任务重成本高的难题,愿意和能够承担生物等效性(BE)试验的临床试验机构数量不足,部分仿制药的参比制剂仍未公布。

逆水行舟,不进则退。仿制药一致性评价是一项需要持之以恒、全面深化的系统性工程。

2018年12月28日,国家药品监督管理局明确公告合理调整相关时限和要求,继续全力推进一致性评价工作,建立动态机制并与《国家基本药物目录(2018年版)》实现联动。

优胜劣汰,“剩”者为王,这也是我国医药产业结构升级的必由之路。经过一番洗礼之后,将会有更多的中国制药企业有能力按照全球规范去参与国际竞争。

对于中国药企而言自主研发已是“箭在弦上”,创新将会成为所有药企发展的主流方向。

 

创新,一倡百和

“中国老百姓为什么看病贵,原因就在于我国95%的专利药、95%的医疗设备被国外公司垄断。”

提及新药创制的重要性,国家卫生计生委科教司司长秦怀金曾这样感叹。

2017年,全球医药市场规模10119亿美元,新药占比63.1%。国内医药市场规模849亿美元,新药占比仅28.6%,且主要为进口药品。

显而易见,我国的研发创新与传统医药强国之间存在着巨大差距。

我国第一个有自主知识产权的喹诺酮类药物出现在2009年,比国际上晚了40年;第一个非甾体抗炎药比国际上晚了12年;第一个靶向抗肿瘤药物比国际上晚了10年。

改变中国药企生产仿制药为主,研发投入低,创新能力弱的现状,从“仿制药战略”向“创新药战略”转型,并非一朝一夕之功。

自2008年 “重大新药创制”科技专项启动以来,国家的重视程度之高,决心之强,投入之大,覆盖面之广,前所未有。

截至2018年,共立项1900余项,中央财政累计投入近200亿元,引导地方财政、企业等其他来源的资金投入近2000亿元。94个品种获得新药证书,其中35个为首次上市的一类新药[i],数量为“专项”实施前的5倍。

从原料药到低端制剂再到高端制剂,中国制药创新一步步爬升,进入了发展的“快车道”。越来越多的资本开始涌入新药研发领域,越来越多的医药精英人才创业,一大批强而有力的创新药企崛起,如贝达药业、天境生物、康希诺等。

更有叶小平博士创立的泰格医药、李革博士创立的药明康德等医药研发及服务企业凭借其成本优势、效率优势迅速崛起,为制药公司提供专业的研发服务(CRO)和生产服务(CMO)。

埃克替尼、康柏西普、西达本胺、阿帕替尼、EV71手足口病疫苗、埃博拉疫苗、贝那鲁肽注射液、苹果酸奈诺沙星、盐酸安妥沙星、安罗替尼、乐复能、艾博卫泰、戈诺卫、爱优特……

这些重磅新药不仅在填补临床空白、实现进口替代方面发挥了重要作用,也缓解了群众看病贵、用药难问题。

比如2011年贝达药业的丁列明博士领头研发的抗癌药凯美纳,是我国第一个拥有自主知识产权的小分子靶向抗癌药[ii],被誉为中国创新药的“两弹一星”。凯美纳不仅打破了进口药长期垄断的局面,疗效和安全性更是优于进口产品,至2018年累计销售额高达55亿元。

在新药创制专项的推动下,我国多家药企已在生物药的单抗、疫苗及细胞治疗等领域多方布局,并成绩斐然。

生物大分子药物[iii]是全球制药企业未来研发的重点方向,2016年全球销售TOP10的药物分子中,其中8款是生物药。

2013年,俞德超博士在康弘药业领头自主研发的生物I类新药康柏西普是我国首个拥有完全自主知识产权的生物新药,也是全球第三个眼科单抗药物。

2016年,我国全球首创、完全自主知识产权的EV71灭活疫苗获准上市,是世界上首个针对儿童手足口病的疫苗。

2018年,我国共有3个PD-1抑制剂获批,其中信迪利单抗注射液是俞德超博士创立信达生物后花费7年时间再次创造“中国第一”,“达伯舒”作为第一个具有国际品牌的国产PD-1抑制剂于2018年12月获准上市。

“新时期”中恒瑞医药是最先从“仿创结合”过度到“创新驱动”的制药企业,一举跃居为A股上市公司中的“医药一哥”。信达生物、君实生物、百济神州等排头兵在生物药领域攻坚克难,复宏汉霖、嘉和生物、海正生物等企业持续发力进入收获期,都将有力地推动国内进入免疫治疗时代。

在新药创制专项的引导下,我国中药生产技术和质量控制水平全面提升,加快了中药现代化和国际化步伐。

截至2018年,新药创制专项支持的32个中药品种获得了新药证书,48个品种获得了临床批件,建立了21个中药现代化科技产业基地,4个中药材规范化种植基地。

圆梦诺贝尔奖的青蒿素,是我国上世纪产学研多部门成功合作的典范。

屠呦呦在领奖演讲中就曾说:“全部的研发团队大协作,努力促进了青蒿素的研究、生产和临床试验,解决了当时国内外大量的工作没有得到结果的耐药性疟疾的治疗问题。”

2016年昆药集团买下青蒿素相关专利,一举成为全球最大的青蒿素产业链组织者,再次开拓了“产学研用”深度融合、构建协同创新体系的发展道路。

在新药创制专项的支持下,国产药品国际化进程高速推进,短短十年间实现了从无到有。

2008年至2018年底,累计超过280个仿制药通过欧美注册,29个专项支持品种在欧美发达国家获批上市,23个制剂品种以及4个疫苗产品通过了世界卫生组织(WHO)预认证,100多个新药在欧美开展临床实验。

新药创制不是一场集中力量的歼灭战,而是一场耗时耗财的持久战。每一个药物的研发都需要十年甚至更长的时间,大量资金的投入和坚持不懈的努力才能换来最后的胜利。

随着分子生物学技术、基因测序技术、医学影像技术、人工智能技术、大数据技术等前沿科技的崛起,只有不断开拓科研、产业、市场、监管一体化发展的新方向,才能不断研制出老百姓“用得上、用得起”的好药、新药。

 

监管,一丝不苟

统计数据显示2001年到2016年,发达国家批准上市的创新药433种,而在中国上市的仅一百多种,只占30%。近年来我国上市一些新药平均要比欧美晚5年到7年,如今这一局面正发生着微妙而迅速的变化。

“解决许多长期想解决而没有解决的难题,办成许多过去想办而没有办成的大事。”药监总局局长毕井泉在2017年的新年致辞中展现了“破旧立新”的决心。

毕井泉局长自上任伊始就拿出“掌舵者”的魄力与勇气,全方位推进改革。2016年至2018年三年内的新政策新措施比过去三十年还要多,可见力度之大。清理余毒,正本澄源,让中国医药界切实感受到了向上的希望,医药界亲切称之为“毕姥爷”

药品注册申请积压“多”、审评“慢”的问题由来已久,一方面在于制度规范建设滞后,另一方面在于评审力量不足。

2015年8月,国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》出台,我国新一轮医药审评审批改革拉开序幕。

2016年2月,国家食品药品监管总局发布《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》,一方面提速审评,解决审评审批积压;另一方面为创新药、临床急需药品开辟“绿色通道”,进行优先审评。

据食药监总局副局长孙咸泽透露,药品注册申请积压2015年10月曾高达22000件,每年新申报的申请量超过8000件,而国家药品审评中心在编人员只有190人,每年的审评量大概是不到5500件,其中大部分还是发补需要重新审评的。

至2017年底,等待审评的药品注册申请已降至3000件,化学药和疫苗临床试验申请、中药各类注册申请已实现按时限审评,药品审批积压问题基本消除。

同期一批创新药和临床急需药物得以借助“绿色通道”加速上市。比如托珠单抗注射液(罗氏)自2016年进入“绿色通道”后,获免三期临床试验,提早8个月上市,成为我国首个获批用于治疗全身型幼年特发性关节炎(sJIA)的生物制剂。

至2017年底已有200余种药品进入优先审评审批程序,平均每款药品投放市场能缩短两年时间,这大大降低了研发周期成本,激发了企业的创新积极性。

2016年6月,国务院办公厅发布《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》,在北京、广东、山东等10个省市正式启动试点。

2017年8月,国家食药监总局发布《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》,进一步推动及规范持有人制度的申报工作。

与过去相比,药品上市许可持有人制度的意义在于药品上市许可与生产许可解绑,研发机构和科研人员可以申请注册药品,并委托企业来生产。

“研发方不需要建新厂了,时间、资金都得到了有效节约,还能与委托生产方强强联合,加快新药上市,反哺创新研究。”上海市食药监管局副局长陈尧水表达了对政策红利的期待。

新药研发确实迎来了最好的时代。至2017年10月试点地区已受理各类申请共560件,完成审批128件,其中药品研发机构的申请117件,占总数的21%,比例较往年极大提高。

2017年6月19日,国家食品药品监督管理总局正式成为国际人用药品注册技术协调会(ICH)成员,意味着中国的药品监管部门、制药行业和研发机构将逐步转化和实施国际最高技术标准和指南。

建立最严谨的标准,实施最严格的监管,实行最严厉的处罚,坚持最严肃的问责。

“一个国家、一个地区制药产业创新发展的快慢,不完全取决于政府、企业投入了多少钱,建立了多少技术平台,还取决于是否形成有利于创新活动开展的政策环境。”

中国工程院院士桑国卫曾公开表示,全球制药竞争的本质是创新制度环境的竞争。

 

大国,一字之差

回望2018,中国医药工业已实现主营业务收入25840亿元,同比增长12.7%;实现利润总额3364.5亿元,同比增长10.9%;医药制造业增加值同比增长9.7%,位居工业全行业前列。

百亿元规模药企数量由2008年的2家增至17家。京津冀、环渤海、长三角、珠三角等地区逐步形成了相对集中、各具特色的生物医药产业集群,区域经济发展和产业转型升级显著加快。

创新体系初步形成以科研院所和高校为主的源头创新,以企业为主的技术创新,上中下游紧密结合、政产学研用深度融合的网络化格局,自主创新能力显著提升。

美国《医药经理人》杂志每年会公布全球制药企业排名前50强,此前没有一家中国制药企业能够上榜,而在2019年,恒瑞医药率先打破了这一尴尬的僵局。

但无需讳言,与世界发达国家相比,中国制药时至今日依然大而不强。

产业基础的薄弱、企业规模偏小、产业集中度低、创新能力偏弱、原研投入很少、资源配置失衡、体制条块分割……中国制药自身的种种问题依然存在。

随着新技术、新业态、新模式不断涌现,如果不能有以善处,我们将错失新一轮科技革命和产业变革的机遇,甚至在更为猛烈和有针对性的竞争中被边缘化。

从“制药大国”到“制药强国”,一字之差,意味着一条上下求索的漫漫长路,也意味着中国制药必须直面挑战,唱响属于自己的“时代变奏曲”。

 

2018年7月15日,国家药品监管局发出通告,长春长生生物冻干人用狂犬病疫苗生产存在记录造假行为。

轩然大波自上而下震惊全国,所引发的恐慌更是前所未有。质量安全,旧疾未除再添新病;监管信任,尚待树立已近崩塌。

“此次疫苗事件突破人的道德底线,必须给全国人民一个明明白白的交代。”

7月22日深夜,国务院总理李克强作出批示,对所有疫苗生产、销售等全流程全链条进行彻查,不论涉及到哪些企业、哪些人都坚决严惩不贷、绝不姑息。

2019年8月20日,李克强总理亲自考察哈药集团。早在上世纪90年代哈药集团就率先完成股份制改造并成为全国医药行业首家上市公司,“三精”“盖中盖”“护彤”“世一堂”驰名海内,11亿元广告费创造80亿元销售奇迹被誉为“哈药模式”。

自混改过后,哈药集团向新而行,二次腾飞。总经理徐海瑛和高管团队郑重承诺,将牢记嘱托一直在常用药稳供上发挥优良传统,并不断发展让老百姓买得到、用得起、疗效好的新药。

 

不管发展如何快速、监管政策如何变化、企业模式如何调整,市场对安全、有效、放心的药品需求永远不会过时。

中国制药120年的发展是一个承前启后、与时俱进、整体发展的历史过程。

我们看到了中华民族从独立到富强的复兴,也看到了中国制药改天换地创造奇迹的辉煌历程。

时代孕育着机遇,历史预示着未来。

披荆斩棘、筚路蓝缕,使命艰巨、重任在前。

中国制药未来将何去何从,关系到你我每一个人的生命和健康,需要我们从此刻去改变,去开启更为光辉的道路、创造更为伟大的奇迹。

[i]一类新药是指在2007 年版《药品注册管理办法》(中药及天然药物、生物制品)和化学药品注册分类改革工作方案(化学药品)规定的药品注册分类中属于第一类,并且在各自所属监测期范围内的药品。

[ii]靶向药物是指被赋予了靶向能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位,并在目标部位蓄积或释放有效成分。

[iii]大分子药物,也被称为生物制品,是指应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源组织和液体等生物材料制备的用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。

“中国制药发展史”完结